聚焦临床真实世界研究中的实验性研究设计

随机对照试验（RCT）即解释性随机对照试验（explanatoryrandomizedcontrolledtrials，ERCT），对研究对象的选择、干预措施的应用有严格的限定，以保证其内部有效性，但同时却大大削弱了其普适性，加之ERCT的开展要耗费巨大的人力、财力和时间，愈来愈多专家认识到ERCT的局限性。真实世界研究（alworldstudy，RWS）作为对ERCT的补充和进一步验证，旨在评价干预措施在真实医疗环境中的实际疗效，被广泛用于疾病治疗、诊断、预后、病因分析等方面。然而对RWS的认识还存在许多误区，错误将RWS等同于观察性研究，实际除了观察性研究外，RWS还可采用实验性研究的设计方案，其结论更可靠、证据级别更高、实用性更强。因此本文结合实例介绍RWS中如何实现实验性研究方案。

一、ERCT的局限性以及RWS的特点

在临床上ERCT常被认为是评价干预措施的“金标准”，采用严格限定的样本人群和标准单一化的干预措施并通过随机、对照、盲法、客观的效应指标对实验结果进行测量和评价，以获取干预的治疗效力（efficacy）[1]，保证其内部有效性。然而，在实际临床环境中，存在疾病共存、特殊人群用药、联合用药、依从性较低等许多复杂问题，传统RCT只能提供在“理想”状态下干预措施的结果信息，因此在外推到更广泛的目标人群时将受到一定限制，而且其实施难度和成本较高，愈来愈多专家指出RCT的实际临床应用价值存在局限性[2]。

真实世界研究源自实用性临床试验，属于药物面世后研究，是指在较大的样本量下，采用观察性或实验性设计方案对不同干预措施或策略在真实医疗实践环境中的实际疗效（effectiveness）进行长期评价，强调外部有效性，是对ERCT的进一步补充和验证。目前国内外已开展了大量真实世界研究，其中属于观察性研究的注册登记研究（gistrystudy）在临床实践中运用尤其广泛，是实现RWS的重要手段[3]。然而，在认识RWS时，存在错误将RWS等同于一种观察性研究，认为干预措施均是非随机化的[4-5]。实际上，真实世界研究的基本设计既包括观察性研究，还包括实验性研究设计方案[6]。

二、RWS常用设计方案

1.观察性研究：目前真实世界研究使用最为广泛的设计方案，包括横断面研究、注册登记研究、病例对照研究及其衍生类型、队列研究（前瞻性、回顾性或双向性）等。患者接受的干预措施是事先存在的，并且是由患者和医生根据患者实际情况共同决定而不是研究实施者随机分配的。

2.实验性研究：是指实用性临床试验，包括实用性随机对照试验（pragmaticrandomizedcontrolledtrials，PRCT）和基于注册登记研究的随机对照试验（gistry-basedrandomizedcontrolledtrials，RRCT），也可采用非随机对照、前后对照、自适应设计等其他实验性研究方案。

PRCT与ERCT医院现有患者，并将其随机分为干预组和对照组，在尽量贴近临床实际情况下对两组人群进行干预和随访，针对患者、临床医生或医疗卫生决策者有重要价值的结局进行评价[5]。除所研究的干预措施外，其他常规护理可根据患者和医生意愿灵活选择，随机化分组方式也较灵活，可使用个人随机、整群随机化以及结合患者意愿随机等，对盲法和依从性没有严格要求，依从性可作为一种可行性的结局指标进行分析[7]。因此，PRCT是评价实际临床中干预措施的效果，而ERCT则是在理想状态下研究干预措施的效力。但PRCT和ERCT并非完全对立的二分类事件，而是一个连续的过程，很少有研究是绝对的PRCT或是绝对的ERCT。Thorpe等[8]在年发表PRECIS（pragmatic-explanatorycontinuumindicatorsummary）并于年发表改进版PRECIS-2，旨在帮助试验研究者在设计阶段确保试验设计与试验目的相匹配。其中PRECIS-2是由入选、招募、试验场景、试验组织、灵活性（给予干预）、灵活性（依从性）、随访、首要结局和首要分析共9个维度组成的轮状模型，每个维度评分为1~5分，其中1分表示高度解释性，5分为高度实用性，某个维度越偏向实用性，其维度得分越接近5分。因此运用PRECIS-2可直观并综合评价试验的实用或解释程度[9]（表1）。

表1PRECIS-2的9个维度

PRCT将随机化融入到真实世界研究中，除了真实世界研究的基本特点以外，还可弥补观察性真实世界研究混杂和偏倚以及ERCT外部有效性低的缺点。ALLHAT（antihypertensiveandlipidloweringtatmenttopventheartattacktrial）是一项大样本的高血压实用性RCT，包括抗高血压试验和降血脂试验，其中抗高血压试验是一个随机对照双盲阳性药物对照试验，旨在比较传统廉价的利尿剂与其他3种新型较昂贵的降压药（钙拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂或α受体阻断剂）的心血管事件发生率，研究纳入＞55岁合并至少一项其他心血管危险因素的高血压患者，随机分配到试验组（给予利尿剂氯噻酮）和对照组（钙拮抗剂氨氯地平、血管紧张素转换酶抑制剂赖诺普利或α受体阻断剂多沙唑嗪中一种），平均随访6年后比较两组心血管事件的发生率，最终发现试验组主要心血管事件发生率低于对照组。该试验研究对象来自美国个临床中心，样本量超过例，特点为研究人群多样化、来自多个临床实践环境，同时采用阳性药物作为对照、随访时间较长，可以直接为医疗工作者提供决策[10-11]。此外由英国53个初级保健院组成的多中心PRCT，比较了白三烯受体拮抗剂与吸入性糖皮质激素在真实世界中作为哮喘控制一线治疗药物的近期、远期疗效的差异[12]；Heddle等[13]比较了澳大利亚、加拿大、美国和以色列6所医院分别输入储存期短和储存期长的血液后患者院内死亡率；以及来自9个国家例急性脑卒中患者中开展的实用性整群随机交叉对照试验，比较卒中后患者头部位置对疾病预后的影响[14]。但这类PRCT医院现有患者为研究对象，且要求大样本量和较长随访期，需要耗费巨大的资源和财力，目前仍较少开展[15]。

随着电子信息化的迅速发展，RRCT已引起医疗领域的广泛

转载请注明：http://www.hongxuandoor.com/jbzd/47585.html